與年齡相關的聽力損失（ARHL）是影響老年人最常見的疾病之一。ARHL目前沒有有效的預防措施，因此迫切需要。柯凱因氏症候群（CS）是一種早老性疾病，在年輕時出現進行性聽力損失，但其他方面與ARHL相似。CS有兩個人類遺傳互補群，A和B。雖然患者的臨床表現相似，但蛋白質的功能差異很大，深入了解它們的趨同性具有重要意義。在此，我們使用CS小鼠模型（CSA−/−和CSBm/m），這些模型重現了人類CS患者的聽力損失。我們之前表明，NAD+是一種具有各種基本功能的關鍵代謝物，在CS中減少並與多種CS表型相關。在這項研究中，我們報告了CSBm/m小鼠耳蝸中NAD+水平降低，並且短期（10天）使用NAD+前體煙醯胺核苷（NR）治療，可預防聽力損失，恢復外毛細胞損失，並改善CSBm/m小鼠的耳蝸健康。在CSA−/−小鼠中觀察到類似但較溫和的效果。值得注意的是，我們觀察到CSA−/−和CSBm/m小鼠內毛細胞突觸前區的突觸帶數量減少，這表明CS耳蝸缺陷的趨同機制。帶狀突觸促進長時間快速和持續的突觸傳導。Ribeye是突觸帶的核心蛋白質，具有調節其活性的NAD(H)結合口袋。有趣的是，NAD+補充可挽救CSA−/−和CSBm/m突變體耳蝸中減少的突觸帶形成。這些發現為CS和ARHL相關聽力損失的機制提供了寶貴的見解，並提出了一種可能的干預措施。
聽力損失是最顯著的年齡相關疾病之一。從成年開始，它的患病率每十年幾乎翻倍，影響85歲以上高達80%的個體。聽力損失主要有兩種：傳導性聽力損失和感音神經性聽力損失。任何阻止聲音傳導到內耳的損傷或阻塞都被認為是傳導性聽力損失。感音神經性聽力損失源於內耳感覺細胞或聽覺神經的缺陷。一種常見的感音神經性聽力損失是與年齡相關的聽力損失（ARHL），它在個體隨著年齡增長而逐漸發生。儘管其患病率高且成本高昂，但目前沒有預防ARHL的干預措施。
柯凱因氏症候群（CS）是一種早老性疾病，伴有顯著的感音神經性聽力損失，類似於ARHL。CS主要由CSA和CSB蛋白質突變引起，這些蛋白質參與DNA修復、轉錄和線粒體功能等多種生物過程。聽力損失是CS的主要臨床症狀，到10歲時影響高達80%的CS患者。CS中的聽力損失類似於ARHL，因為兩者都是雙側、感音神經性和進行性的。CS小鼠模型（CSA−/−和CSBm/m）重現了進行性聽力損失並表現出患者中觀察到的感覺毛細胞退化。值得注意的是，CSA−/−小鼠的聽力損失進程比CSBm/m小鼠慢，這反映了CS患者的情況。
我們發現CSBm/m小鼠耳蝸中的NAD+水平降低，並且短期（僅10天）使用NR干預可挽救進行性高頻聽力損失，改善外毛細胞存活，並使CSBm/m小鼠的DPAOE正常化。在NAD+干預後，我們觀察到CSA−/−小鼠聽力損失有類似但較溫和的影響。值得注意的是，我們在CSA−/−和CSBm/m小鼠的內毛細胞中檢測到突觸帶數量減少，這在NAD+補充後恢復正常。內毛細胞中突觸帶的組裝和功能促進高囊泡周轉，受NAD+和NADH的調節。因此，這些結果為CSA−/−和CSBm/m小鼠聽力損失的趨同機制提供了見解，這可能與人類聽力損失的機制相似。
我們之前報導，NAD+補充可以激活Sirt1並挽救CS相關的表型。Sirt1是一種NAD+-依賴性蛋白質去乙酰酶，已知對衰老相關退化具有保護作用。值得注意的是，Sirt1表達在小鼠耳蝸中也隨著衰老而下降，其過度表達可保護耳蝸毛細胞並延緩早發性ARHL。鑑於CSBm/m患者成纖維細胞中Sirt1激活減弱，NAD+補充對CS聽力的益處也可能通過Sirt1激活介導。事實上，白藜蘆醇治療激活Sirt1可預防外毛細胞損失並挽救衰老時內毛細胞中減少的突觸帶數量。探索聽力損失背景下CSB-Sirt1-NAD軸的未來研究是必要的，因為Sirt1對耳蝸功能的作用仍然是一個爭論的焦點。
