노인성 난청(ARHL)은 노인에게 영향을 미치는 가장 흔한 장애 중 하나입니다. 현재는 효과적인 예방 조치가 없기 때문에 ARHL에 대한 효과적인 예방 조치가 시급히 필요합니다. 코케인-사이먼 증후군(CS)은 어린 나이에 점진적인 난청이 나타나는 조기 노화 질환이지만, 그 외에는 ARHL과 유사합니다. CS에는 A와 B라는 두 가지 인간 유전적 상보 그룹이 있습니다. 환자의 임상 표현형은 유사하지만, 단백질은 매우 다양한 기능을 수행하며, 이들의 수렴성에 대한 통찰은 큰 관심을 끌고 있습니다. 본 연구에서는 인간 CS 환자에서 나타나는 난청을 재현하는 CS 마우스 모델(CSA−/− 및 CSBm/m)을 사용합니다. 우리는 이전에 다양한 필수 기능을 가진 주요 대사산물인 NAD+가 CS에서 감소하며 여러 CS 표현형과 관련이 있음을 보여주었습니다. 본 연구에서 우리는 CSBm/m 마우스의 와우에서 NAD+ 수치가 감소하며, NAD+ 전구체인 니코틴아미드 리보사이드(NR)를 이용한 단기 치료(10일)가 난청을 예방하고, 외유모세포 손실을 회복하며, CSBm/m 마우스의 와우 건강을 개선한다는 것을 보고합니다. CSA−/− 마우스에서도 유사하지만 더 완만한 효과가 관찰되었습니다. 놀랍게도, 우리는 CSA−/− 및 CSBm/m 마우스 모두에서 내유모세포의 시냅스 리본 수가 감소한 것을 관찰했으며, 이는 CS의 와우 결함에 대한 수렴 기전을 시사합니다. 리본 시냅스는 장기간에 걸쳐 신속하고 지속적인 시냅스 전달을 촉진합니다. 시냅스 리본의 핵심 단백질인 Ribeye는 NAD(H) 결합 포켓을 가지고 있어 그 활성을 조절합니다. 흥미롭게도, NAD+ 보충은 CSA−/− 및 CSBm/m 돌연변이 와우 모두에서 감소된 시냅스 리본 형성을 회복합니다. 이러한 발견은 CS 및 ARHL 관련 난청의 기전에 대한 귀중한 통찰을 제공하며, 가능한 중재 방법을 제시합니다.
난청은 가장 두드러진 노화 관련 질환 중 하나입니다. 그 유병률은 성인기부터 매 10년마다 거의 두 배로 증가하며, 85세 이상 개인의 최대 80%에게 영향을 미칩니다. 난청에는 전음성 난청과 감각신경성 난청이라는 두 가지 주요 유형이 있습니다. 소리가 내이로 전달되는 것을 방해하는 모든 손상이나 폐쇄는 전음성 난청으로 간주됩니다. 감각신경성 난청은 내이의 감각 세포 또는 청신경의 결함에서 비롯됩니다. 감각신경성 난청의 흔한 유형은 노인성 난청(ARHL)으로, 노화에 따라 점진적으로 발생합니다. 높은 유병률과 비용에도 불구하고, ARHL을 예방하는 중재 방법은 없습니다.
코케인-사이먼 증후군(CS)은 ARHL과 유사하게 두드러진 감각신경성 난청을 동반하는 조기 노화 장애입니다. CS는 주로 DNA 복구, 전사 및 미토콘드리아 기능을 포함한 다양한 생물학적 과정에 참여하는 CSA 및 CSB 단백질의 돌연변이에 의해 발생합니다. 난청은 CS의 주요 임상 증상으로, 10세까지 CS 환자의 최대 80%에게 영향을 미칩니다. CS의 난청은 양측성, 감각신경성 및 점진적이라는 점에서 ARHL과 유사합니다. CS 마우스 모델(CSA−/− 및 CSBm/m)은 환자에서 관찰되는 점진적인 난청과 감각 모세포 퇴행을 재현합니다. 특히, CSA−/− 마우스는 CSBm/m 마우스보다 난청 진행이 느리며, 이는 CS 환자의 상황을 반영합니다.
우리는 CSBm/m 마우스의 와우에서 NAD+ 수치가 감소했으며, NR을 이용한 짧은 중재(단 10일)가 점진적인 고주파 난청을 회복하고, 외유모세포 생존을 개선하며, CSBm/m 마우스에서 DPAOE를 정상화한다는 것을 발견했습니다. 우리는 NAD+ 중재 후 CSA−/− 마우스에서도 난청에 대해 유사하지만 더 완만한 효과를 관찰했습니다. 놀랍게도, 우리는 CSA−/− 및 CSBm/m 마우스 모두에서 내유모세포의 시냅스 리본 수가 감소한 것을 감지했으며, 이는 NAD+ 보충 후 정상화되었습니다. 높은 소낭 회전율을 촉진하는 내유모세포의 시냅스 리본의 조립과 기능은 NAD+ 및 NADH에 의해 조절됩니다. 따라서 이러한 결과는 CSA−/− 및 CSBm/m 마우스의 난청 기저에 있는 수렴 기전에 대한 통찰을 제공하며, 이는 인간의 난청 기저 기전과 유사할 수 있습니다.
우리는 이전에 NAD+ 보충이 Sirt1을 활성화하고 CS 관련 표현형을 회복할 수 있다고 보고했습니다. Sirt1은 NAD+ 의존성 단백질 탈아세틸화 효소이며 노화 관련 퇴행에 대한 보호 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 특히, Sirt1 발현 또한 노화 과정에서 마우스 와우에서 감소하며, 과발현은 와우 모세포를 보호하고 조기 발병 ARHL을 지연시킵니다. CSBm/m 환자 섬유아세포에서 Sirt1 활성화가 약화된다는 점을 고려할 때, CS에서 NAD+ 보충의 청력에 대한 이점 또한 Sirt1 활성화에 의해 매개될 수 있습니다. 실제로, 레스베라트롤 치료에 의한 Sirt1 활성화는 외유모세포 손실을 예방하고 노화에 따른 내유모세포의 감소된 시냅스 리본 수를 회복합니다. 와우 기능에 대한 Sirt1의 역할은 여전히 논쟁의 대상이므로, 난청의 맥락에서 CSB-Sirt1-NAD 축을 탐구하는 향후 연구가 필요합니다.
