La pérdida auditiva relacionada con la edad (PARAE) es uno de los trastornos más comunes que afectan a las personas mayores. Existe una necesidad urgente de medidas preventivas eficaces para la PARAE, ya que actualmente no hay ninguna disponible. El síndrome de Cockayne (SC) es una enfermedad de envejecimiento prematuro que presenta pérdida auditiva progresiva a una edad temprana, pero que por lo demás es similar a la PARAE. Existen dos grupos de complementación genética humana del SC, A y B. Si bien los fenotipos clínicos en los pacientes son similares, las proteínas tienen funciones muy diversas, y el conocimiento de su convergencia es de gran interés. Aquí, utilizamos modelos de ratón para el SC (CSA−/− y CSBm/m) que recapitulan la pérdida auditiva en pacientes humanos con SC. Anteriormente demostramos que el NAD+, un metabolito clave con varias funciones esenciales, se reduce en el SC y se asocia con múltiples fenotipos del SC. En este estudio, informamos que los niveles de NAD+ se reducen en la cóclea de ratones CSBm/m y que el tratamiento a corto plazo (10 días) con el precursor de NAD+ nicotinamida ribósido (NR), previene la pérdida auditiva, restaura la pérdida de células ciliadas externas y mejora la salud coclear en ratones CSBm/m. Se observaron efectos similares, pero más modestos, en ratones CSA−/−. Notablemente, observamos una reducción en el número de cintas sinápticas en las zonas presinápticas de las células ciliadas internas en ratones CSA−/− y CSBm/m, lo que apunta a un mecanismo convergente para los defectos cocleares en el SC. Las sinapsis de cinta facilitan la transmisión sináptica rápida y sostenida durante largos períodos de tiempo. Ribeye, una proteína central de las cintas sinápticas, posee un bolsillo de unión a NAD(H) que regula su actividad. Curiosamente, la suplementación con NAD+ rescata la formación reducida de cintas sinápticas en las cócleas mutantes CSA−/− y CSBm/m. Estos hallazgos proporcionan información valiosa sobre el mecanismo de la pérdida auditiva asociada al SC y a la PARAE, y sugieren una posible intervención.
La pérdida auditiva es una de las afecciones más prominentes asociadas a la edad. Su prevalencia casi se duplica cada década a partir de la vida adulta y afecta hasta al 80% de las personas mayores de 85 años. Existen dos tipos principales de pérdida auditiva: conductiva y neurosensorial. Cualquier daño u obstrucción que impida que el sonido sea conducido al oído interno se considera pérdida auditiva conductiva. La pérdida auditiva neurosensorial se deriva de déficits en las células sensoriales o los nervios auditivos del oído interno. Un tipo común de pérdida auditiva neurosensorial es la pérdida auditiva relacionada con la edad (PARAE), que ocurre progresivamente en los individuos a medida que envejecen. A pesar de su alta prevalencia y costo, no existen intervenciones que prevengan la PARAE.
El síndrome de Cockayne (SC) es un trastorno de envejecimiento prematuro con una prominente pérdida auditiva neurosensorial, similar a la PARAE. El SC es causado principalmente por mutaciones en las proteínas CSA y CSB que participan en varios procesos biológicos, incluida la reparación del ADN, la transcripción y las funciones mitocondriales. La pérdida auditiva es un síntoma clínico cardinal del SC, que afecta hasta al 80% de los pacientes con SC a la edad de 10 años. La pérdida auditiva en el SC se asemeja a la PARAE, ya que ambas son bilaterales, neurosensoriales y progresivas. Los modelos de ratón del SC (CSA−/− y CSBm/m) recapitulan la pérdida auditiva progresiva y manifiestan la degeneración de las células ciliadas sensoriales observada en los pacientes. Notablemente, la progresión de la pérdida auditiva es más lenta en los ratones CSA−/− que en los ratones CSBm/m, lo que refleja la situación en los pacientes con SC.
Encontramos que los niveles de NAD+ se redujeron en la cóclea de ratones CSBm/m y que una breve intervención con NR (solo 10 días) rescata la pérdida auditiva progresiva de alta frecuencia, mejora la supervivencia de las células ciliadas externas y normaliza los DPAOE en ratones CSBm/m. Observamos efectos similares, pero más modestos, en la pérdida auditiva en ratones CSA−/− después de la intervención con NAD+. Notablemente, detectamos un número reducido de cintas sinápticas en las células ciliadas internas en ratones CSA−/− y CSBm/m, que se normalizaron después de la suplementación con NAD+. El ensamblaje y la función de las cintas sinápticas en las células ciliadas internas, que facilitan un alto recambio vesicular, están modulados por NAD+ y NADH. Por lo tanto, estos resultados proporcionan información sobre un mecanismo convergente subyacente a la pérdida auditiva en ratones CSA−/− y CSBm/m, que puede ser similar al mecanismo subyacente a la pérdida auditiva en humanos.
Anteriormente informamos que la suplementación con NAD+ puede activar Sirt1 y rescatar los fenotipos relacionados con el SC. Sirt1 es una desacetilasa de proteínas dependiente de NAD+ y se sabe que tiene efectos protectores contra la degeneración asociada al envejecimiento. Notablemente, la expresión de Sirt1 también disminuye en la cóclea del ratón durante el envejecimiento y su sobreexpresión protege las células ciliadas cocleares y retrasa la PARAE de inicio temprano. Dado que la activación de Sirt1 está atenuada en los fibroblastos de pacientes con CSBm/m, los beneficios de la suplementación con NAD+ en la audición en el SC también podrían estar mediados por la activación de Sirt1. De hecho, la activación de Sirt1 mediante el tratamiento con resveratrol previene la pérdida de células ciliadas externas y rescata el recuento reducido de cintas sinápticas en las células ciliadas internas al envejecer. Se justifican futuros estudios que exploren el eje CSB-Sirt1-NAD en el contexto de la pérdida auditiva, ya que el papel de Sirt1 en la función coclear sigue siendo un tema de debate.
